جدول 1-4 :

I)                  كمبود ويتامين B12 ( كوبالامين)

II)               كمبود فولات

III)            علل متفرقه:

A-   اختلالات مادرزادي در سنتز DNA

1-   اوروتيك اسيدوري ( واكنش يوريدين) – بيوسنتز پرميدين قطع ميشود.

2-   آنمي مگالوبلاستيك وابسته به ويتامين

3-   آنمي مگالوبلاستيك مادرزادي فاميليال كه نياز به دوزهاي بالاي Vit. B12 و فولات دارد.

4-   ديس اريتروپويتيك آنمي مادرزادي

5-   سندرم لش پنهان ( واكنش آدنين)- ژرنره پورين نوكلئوتيد بلوك شده است.

B-   اختلالات اكتسابي در نشر DNA

1-   بيماري كبدي

2-   آنمي سيدروبلاستيك

3-   لوكمي خصوصاً AML

4-   آنمي آپلاستيك

5-   بيماري Digulielme

 

6-   آنمي مگالوبلاستيك مقاوم

C-   مگالوبلاستوز وابسته به داروها

1-   آنالوگ هاي پورين ( مثل 6- مركاتپوپورين، آزايتوپرين، تيوگرانين)

2-   آنالوگ هاي پرميدين ( مثل 5-  فلورويوراسل،6- آزوريدين)

3-   مهاراكننده هاي ريبونوگلئوتيدوكتاز ( سيتوزين آرابنوزير، هيدروكسي اوره آ )

 

كمبود ويتامين B12 (كوبالامين)

Vit B12  غذا (Cb1) اكثراً از منابع حيواني شامل گوشت و شير است و جذب آن طي مراحل زير است :

-         پروتئوليز ورهايي Cb1 از PRO هاي متصل به آن

-         اتصال Cb1 به پروتئين ترشح شده از معده به نام فاكتور داخلي (IF)

-         شناساي كمپلكس IF-cbI توسط رسپتورهايي در سلول هاي مخاطي ائليوم

-         عبور از ميان سلولهاي ائليال در حضور يون هاي كلسيم

-    رهايي به گردش خون پورت در حال باند به ترانس كوبالامين II ( TCII) ، ‍Pro سرم كه Cb1 جذب شده را حمل ميكند.

-         كوبالامين به 2 فرم كوآنزيم موردنياز بدن تبديل ميشود به نام :

1-   آدنوزيل كوبالامين (Adocb1)

2-   متيل كوبالامين   (Mecb1)

متابوليسم سلولي با كوآنزيم ها بصورت زير انجام ميشود.

-         اتصال كمپلكس TC II-Cb1 توسط واسطه هاي رستپوري به سطح سلول

-         اندوسيتوز كمپلكس به داخل سلول

-         …انتراليزو..

-         رهايي Cb1 بداخل سيتوپلاسم

 

-         احياي وابسته به آنزيم اتم مركزي ك…

-         مبتلا شدن سيتوزوليك به فرم Mecb1 يا آدنوزيله شدن ميتوكندريالي به فرم Adocb1

جدول 2-4 ليست علل كمبود cb1 ، علل كمبود Vit B12

I-                  دريافت ناكافي Vit B12:

A-   رژيم غذايي ( 2 mg/dey) گياهخواري، سوء تغذيه ، آداب غذايي

B-   كمبود مادري كه منجر به كمبود Vit B12 در شير مادر ميشود.

II-               نقص جذب Vit B12: جدول (3-4)

A- نارسايي ترشح فاكتور داخلي

1)   كمبود مادرزادي فاكتور دخلي ( غشاء موكوي معده نرمال)

a-     از نظر كميت

b-     از نظر كيفيت ( خنثي از نظر بيولوژيك )

2)   آنمي بدخيم ( پرنشيز ) جواني ( اتوايميون) (آتروفي معده)

3)   آنمي بدخيم ( پرنشيز) جواني ( اتوآنتي بادي معده) با پلي اندوكرينوپاتي اتوايميون

4)   آنمي بدخيم ( پرنشيز) جواني با نقص ايمنوگلوبولين ( IgA deficiency)

5)    بيماري هموكوس معده

a-     مواد كروزيو و سوزاننده

b-     گاستركتومي ( پارشيال / توتال)

B- نارسايي جذب در روده باريك

1)   سوء جذب اختصاصي Vit B12

a-     فاكتور داخلي انرمال

b-     نقص انتقال كوبالانس توسط انتروسيت ها- جذب ائليال انرمال ( سندرم Imerslund-Grasbeck)

c-     خوردن داروهاي شلاتور ( فتيات ، EDTA) (Ca   باند ميشود و تداخل با جذب Vit B12 ميكنند)

 

2)   بيماري روده اي كه باعث سوء جذب ژنراليزه  مواد ميشود از جمله سوء جذب Vit B12

a-     رزكشن روده ( مثل استنوز مادرزادي، ولولوس، تراتوم )

b-     ايلئيت منطقه اي

c-     توبركلوزترمينال ايلئوم

d-    لنفوساركوم ترمينال ايلئوم

e-     نارسايي پانكراس

f-      سندرم زولينفراسيون

g-     بيماري سلياك

h-     ساير سندرم هاي سوء جذب اختصاصي

3)   رقابت براي ويتامين B12

a-  افزايش رشد باكتريال روده باريك ( مثل ديورتيكولوز روده باريك ، آناستوموزها و فيستول ها، پاوچ ها و لوپ هاي كور، تنگي هاي متعدد، اسكلرودرمي، آكلريدريا، گاستريك تريكوبزوآر )

b-     ديفلوبوتريوم لاتوم ( Vit B12 آزاد و كمپلكس B12-If را برداشت ميكند.)

III: نقص ترانسپورت Vit B12

A.    كمبود مادر زادي TC II

B.    كمبود گذاري TCII

C.    كمبود پارشيال TC I

IV: اختلالات متابوليسم Vit B12

A.    مادرزادي

1-   كمبود آدنوزيل كوبالامين : بيماري Cb1,Cb1A

2-   كمبود متيل مالونيل كوآموتاز ( Mut ⁰,Mut)

3-   كمبود مشترك آدنوزيل كوبالامين و متيل كوبالامين: بيماري هاي Cb1c,Cb1d,Cb1f

 

4-   كمبود متيل كوبالامين: بيماري هاي Cb1e,Cb1g

B.اكتسابي

1-   بيماري كبدي

2-   سوء تغذيه پروتئين ( كوآشيوركور، ماراسموس)

3-  داروهاي آسيب دهنده جذب يا اختلال در استفاده از Vit B12 ( مثل پاراآمينوساليسيليك اسيد، كلشي سين، نئومايسين، اتانول، داروهاي ضد بارداري خوراكي ،متفورمين)

 

كمبود تغذيه اي:

شايعترين علت كمبود سيانوكوبالامين در شيرخواران كمبود تغذيه اي در مادر است كه از نظر كلينيك بصورت زير مشخص ميشود :

FTT: رنگ پريدگي ، اسكلراي ايكتريك ، آنمي با MCV بالا و مغز استخوان مگالوبلاستيك ، افزايش متيل مالونيك اسد و هموسيستئين ادرار و پلاسما، هايپوتوني عضله، ميوكلونوس و لرزش

 

اختلال جذب :

جدول 3-4 : نقايص مادر زادي و اكتسابي جذب Vit B12 را ليست ميكند.

 

سوء جذب كوبالامين غذا:

در تعدادي از بيماران كوبالامين غذا نرمال است اما كوبالامين نمي تواند از پروتئين متصل شونده به آن جدا شود اين پروسه نياز به PH اسيدي و فعاليت معدوي دارد بنابر اين اختلال فانكشن معده مثل پارشيال گاستروكتومي و گاستريت آتروفيك داريم ، اختلال جذب رخ ميدهد در اين شرايط كوبالامين سرم پايين است و تست شيلينگ نرمال است.

 

نقص فاكتور داخلي:

بيماران با فقدان يا نقص فاكتور داخلي ( نشان داده ميشود بصورت S-binder) دچار آنمي مگالوبلاستيك ، تأخير تكامل و ميلوپاتي هستند . اين اختلال اتوزوم مغلوب معمولاً در سال دوم زندگي رخ ميدهد اما ممكن است تا زمان بلوغ و بزرگسالي به تأخير بيفتد. جذب ابنرمال كوبالامين با مخلوط ويتامين با يك منبع فاكتور داخلي نرمال اصلاح ميشود. در بعضي بيماران سطح IF قابل اندازه گيري نيست ولي در بعضي موارد قابل اندازه گيري( Detect) ايمنولوژيكي است اما فانكشن ندارد. ژن انساني فاكتور داخلي روي كروموزوم 11 تقص ترانسپورت كمپلكس كوبالامين -IF توسط رستپورهاي انتروسيت ها

 

سندرم Imersland-Grasbeck :

اين سندرم اختلال اتوزوم مغلوب است كه معمولاً با رنگ پريدگي ، ضعف ، بي اشتهايي، FTT، عفونت مراجعه و علائم گوارشي در ظرف 2 سال اول زندگي تظاهر ميكند. در بسياري از  بيماران پروتئين اوري تايپ توبولي رخ ميدهد كه با كوبالامين سيستميك اصلاح نميشود. بيشتر بيماران شناخته شده در نروژ، فنلاند و عربستان صعودي و يهوديان اسرائيل هستند. در اين بيماران سطح IF نرمال است، آنها Ab عليه فاكتور داخلي ندارند و مورفولوژي روده نرمال است. آنها يك نقص انتخابي د رجذب كوبالامين دارند كه با درمان با فاكتور داخلي اصلاح نميشود . در بعضي موارد ، رسپتورهاي ايلئوم براي كمپلكس ، فاكتور داخلي –كوبالامين وجود ندارد در حاليكه در بيمران ديگر وجود دارد.

كاهش موارد درجه بيماري پيشنهاد ميكند كه رژيم غذايي يا فاكتورهاي ديگر ممكن است در بروز بيماري نقش داشته باشد . محل ژن اين سندرم روي كروموزوم 10 است. يك پروتئين 460 كيلو دالتوني كه در اپتيليوم كليه و روده وجود دارد، كلسيم و كوبالامين باندينگ كمپلكس كوبالامين- فاكتور داخلي را نشان ميدهد. اين رسپتور ،كوبيلين (Cubilin) روي همان ناحيه كروموزوم 10 كه سندرم ايمرسلند است ، قرار دارد.

 

 

اختلال ترانسپورت:

ابنرباليتي هاي ترانس كوبالامين II: ترانس كوبالامين II (TCII) سيستم انتقال عمده كوبالامين است. در غياب آن يك شرايط جدي و بالقوه كشنده رخ ميدهد كه از نظر كلينيكي بصورت زير تظاهر ميكند:

سن 5-3 هفته: وراثت اتوزوم مغلوب ،FTT، استفراغ و اسهال ، پان سيتوپني پيشرونده، مغز استخوان مگالوبلاستيك ، نقص ايمني سلول، همورال ،بيماري نورولوژيك ( سالها پس از بروز سپتوم ها رخ ميدهد.) هموسيتسينوري و فنيل مالونيك اسيدوري، سطح كوبالامين سرم نرمال (بيشتر كوبالامين سرم باند به ترانس كوبالامين I است).

تشخيص: اين شرايط ميتواند با غياب پروتئين قابل باند به كوبالامين و مهاجرت TCII در كروماتوگرافي يا ژل الكتروفورز و يا تكنيك هاي ايمنولوژيك ، تشخيص داده شود. TC-II توسط آمنيوسيت ها ساخته ميشود. بنابراين تشخيص پره ناتال آن امكان پذير است.

 

درمان:

تزريق عضلاني ويتامين B12با دوز 1000 mg بصورت 2-1 بار در هفته

كمبود نسبي ترانس كوبالامين I: كمبود نسبي TC-I كه بعنوان R-binder يا هاپتو كورين شناخته ميشود، گزارش شده است. غلظت Vit B12 سرم دائماً پايين است و بيماران هيچ نشانه اي از كمبود Vit B12 نشان نميدهند چون سطوح TC-II_Cobalamin نرمال است. رنج غلظت TC-I از %54-25 متوسط غلظت نرمال است. بطور كلينيكي اين سندرم با يك ميلوپاتي كه علل ديگري ندارد مشخص ميشود . ايتولوژي اين علائم نامشخص است.

اختلالات متابوليسم:

مادرزادي: تبديل يك ويتامين بهكوآنزيم فعال آن يكسري پروسه هاي بيوشيميايي اساس براي تبديل آپوآنزيم به هولوآنزيم فعال وجود دارد. بنابراين نقص فعاليت آنزيمي هم مي تواند مربوط به نقص پروتئين آنزيمي فوژي باشد و هم ميتواند در اثر درگيري عملكرد متقابل كوآنزيم با يك آپوآنزيم و نقص در تبديل ويتامين به كوآنزيم باشد. ويتامين B12 كه داخل سلوهاي برده ميشود بايد به يك كوآنزيم فعال تبديل شود تا بتواند بعنوان يك عامل واكنش دهنده با آپوآنزيم هاي وابسته به B12Vit عمل كند. دوآنزيم شناخته شده كه فعاليت آن وابسته به Vit B12 است شامل 1- فنيل مالونيل كوآنزيم A موتاز: كه نياز به آدنوزيل كوبالامين دارد. اين آنزيم ، تبديل فنيل مالونيل كوآ به سوكسنيل كوآ را تسريع ميكند. كاهش فعاليت فنيل مالونيل كوآموتاز، با ترشح مقادير بالاي فنيل مالونيك اسيد (MMA) مشخص ميشود.

3-N5 فنيل تتراهيدوفولات هموسيتين فنيل ترانسفراز:  كه نياز به فنيل كوبالامين دارد. فقدان فنيل كوبالامين به اختلال فعاليت اين آنزيم ميشود و در نتيجه باعث كاهش توانايي براي …كردن هموستئيسين ميشود كه منجر به هيپرهموستئينيمي و هموسيتينوري ميشود. بيماران با اختلالات مادرزادي استفاده كوبالامين با فنيل مالونيك اسيدي يا هيپرهموستيئينمي و يا هر دو مشخص ميشود. فنيل مالونيك اسيدي در اثر نقص فانكشنال فنيل مالونيل كوآموتاز ميتوكندري و يا نقص كوفاكتور آن به نام آدنوزيل به كوبالامين رخ ميدهد .

هيپرهمسيتئينمي در اثر نقص فانكشنال در ميتونين سنتاز سيتوپلاسم يا اختلال كوفاكتور آن به نام فنيل كوبالامين رخ ميدهد. اين محل هاي نقص در شكل 1-4 نشان داده شده است. جدول 4-4 ليست علل نقص هاي ژنتيك در كوبالامين را بيان ميكند.

 

جدول 4-4 : ويژگيهاي اصلي نقص هاي ژنتيكي در توليد كوبالامين:

N.A: ابنرماليتي نورولوژيك ، MMA: متيل مالونيك اسيدوريا،THCG: توتال هوموستيئسين

اسيدوز متابوليك شديد با تجمع تعداد زياد متيل مالونيك اسيد در خون. ادرار  CSF  مشخصه متيل مالونيك اسيدوريا است. بروز آن 6000/1 است. همه اختلالات متابوليسم Cb1 ارثي اند ( اتوزومالي رسيسو) و تشخيص در زمان حاملگي ممكن است. تقسيم بندي بر اساس مطالعت تكميلي روي سلولهاي بوماتيك در فيبروبلاستهاي كشت شده است. تعيين و تشخيص در زمان حاملگي روي جنين، با نقص هاي گروهي Cb1f,cb2e,cb1c,cb1b,cb1a با استفاده از سلولهاي آمنيوتيك كشت شده و يا بررسي شيميايي مايع آمنيتوتيك، يا ادرار مادر ايجاد شده است. د رچندين مورد در درمان Cb1 در داخل رحم موفقيت بدست آمده است.

كمبود آدنوزيل كوبالامين: بيماري هاي Cb1,Cb1B يك كمبود ساخت آدنوزيل كوبالامين به اختلال فعاليت متيل مالونيل COA موتاز منجر ميشود و باعث متيل مالونيك اسيدميا ميشود. متيل مالونيك اسيدوريا كه به كوبالامين پاسخ ميدهد مشخصه دو نوع بيماري Cb1,Cb1B است. سلولهاي بيماران Cb1,Cb1B آدنوزيل كوبالامين را سنتز نمي كنند هر چند بيماران Cb1A زمانيكه يك سيستم Reducing مناسب باشد مي توانند آدنوزيل كوبالامين را سنتزكنند. در حاليكه بيماران Cb1B نمي توانند. نقص در Cb1A ممكن است به كمبود تيوكندريال نيكوتنياميدآدنون دي نوكلئوتيد فسفات (NADPH) متصل به آكوكوبالامين و دوكتاز مربوط باشد. نقص در Cb1B كه روي آدنوزيل ترانسفراز مؤثر است در مرحله انتهايي سنتز آدنوزيل كوبالامين اثر ميكند.

اين گروه پرنته ميشوند با:

كتو اسيدوز كشنده يا تهديد كننده ضايعات در اولين هفته ها ي ماههاي زندگي

هيپوگليسمي و هيپر گليسينمها

FTT يا عقب ماندگي تكامل ( ممكن است نتيجه اسيدوز باشد و با جبران اكتواسيدوز برگردد)

غلظت سري نرمال كوبالامين

توجه به اينكه Cb1A,Cb1B هر دو بيماري Alltosomal-recessive اند.

مطالعات اين بيماران نشان داده است كه سلولها بطور نرمال اندوكسيداسيون پروپيونات عاجزاند. متيل مالونيل  COA بطور عمده از كربوكسياسيون پروپنويات كه آنهم بطور عمده از دگراديشن والين، ايزولوسين ،متيونين و ترئونين مشتق ميشود بدست مي آيد.

درمان:

90%  بيماران Cb1A به درمان با هيدوركسوكوبالامين سيستميك يا سيانوكوبالامين پاسخ مي دهند در حاليكه فقط 40% بيماران Cb1B به اين درمان پاسخ مي دهند . فقط 30% بقاء طولاني مدت دارند.

كمبود متيل مالونيل COA موتاز:

نقص هاي تشكيل آپوآنزيم متيل مالونيل COA  موتاز مي تواند باعث متيل مالونيك اسيدوريا شوند يا ….كشنده … همراه شود كه به ويتامين B12 پاسخ نمي دهد.

تغذيه با پروتئين باعث ظهور علائم بطور سريع ميشود . علائم شامل لنفاوي،FTT هيپوتوني عضلات ديسترس تنفسي و تهوع مكرر و هيدراسيون مي باشد. بطور نرمال بچه هاي كمتر از 15-20 mg   متيل مالونيك اسيد از هر گرم كراتين توليد ميكنند در حاليكه بيماران با كمبود متيل مالونيل COA  موتاز از بيشتر از 100 mg تا چندين گرم … توليد مكنند. بيماران ممكن است سطوح بالايي ازكتون ….و آدنومياك از خون و ادرار داشته باشند بسياري نيز هيپوگليسمي ،لوكوپني و ترومبوسيتوپني دارند.

 

درمان:

درمان شامل محدوديت پروتئين با استفاده از فرمول كاهش والين، ايزولوسين ، متيونين و ترئونين است با هدف محدوديت استفاده از آمينواسيدهاي مورد استفاده در راه پروپنويات ، درمان با كارني تين براي بيمارانيكه كمبود كاني تين دارند. لنيكوماسيسن و تتروميدازول براي كاهش توليد روده اي پروپنويات بوسيله باكتريهاي بيهوازي استفاده شده اند .عل رغم درمان يك تعدادي از بيماران عوارض مثل انفاركت هاي گانگليون بازال ، نفريت توبولو ، اينترزشيال ، پانكراتيت حاد و كارديوميوپاتي را تجربه كرده اند. پيوند كبد هم انجام شده است. كشت فيبروبلاستهاي بيماران دو گروه كمبود موتاز را نشان داده است:آنهائيكه فعاليت آنزيم قابل تعيين و تشخيص ندارندكه   Mat  اند. يك گروه با Residual activity كه با سطح بالاي كوبالامين تحريك ميشوند كه Mat ناميده ميشود. بعضي سلولهاي Mat ⁰ سنتز پروتئين قابل تشخيص ندارند.

 

كمبود تركيبي آدنوزيل كوبالامين و متيل كوبالامين : بيماري Cb1c, Cb1d,Cb1f

اين اختلالات در نتيجه نارسايي سلول ها در سنتز متيل كوبالامين (كه باعث هموسيتينوري و هيپوستيونميا)

و آدنوزيل كوبالامين ( كه باعث متيل مالونيك اسيدوريا) و كمبود فعاليت متيل مالونيل COA موتاز و N5 متيل تترا هيدوفولات: هوموستيئن متيل ترانسفراز است: فيبروبلاستها در بيماران Cb1c,Cb1D واقعاً متيل كوبالامين يا ادنوزيل كوبالامين را جمع نمي كنند وقتي كه با نيلاتوكوبالامين باشد. در عوارض فيبروبلاستهاي بيماران Cb1F مقدار زيادي كوبالامين را جمع ميكنند ولي همه آن غير متابوليزه است ، بدون پروتئين و لوكاليزه به ليزوزوم. در Cb1c, Cb1D متتقدند كه نقص در Cob(III) alamin ردوكتاز يا ردوكتاژ است. د رحاليكه در Cb1f

در اين فرم اتم كوباست تري والانت است و بايد احياء شود قبل از اينكه بتواند باند شود به آنزيم.

نقص در خروج كوبالامين از ليزوزوم است . كمبود نسبي سيانوكوبالامين بتا …ترانسفراز و ميكروزومال Cob(III) آلامين ردوكتاز در فيبروبلاستهاي Cb1c,D خوب است.

اين بيماران در اولين سال زندگي پرزنته ميشوند با:

FTT,Poo,Feeding و لتارژي

ماكروستيوزيس ، نوتروفيل هاي هيپرسگمنته، ترومبوسيتوپني و آنمي مگالوبلاستيك

تأخير تكامل

اكتسابي

در بخش سوء تغذيه پروتئين ( كواشيوركور به ماراسموس) و بيماري كبد عدم استفاده در B12Vit  گزارش شده است. داروهاي معيني با اختلال جذب و استفاده از Vit B12 وجود دارند ( جدول 2-4)

آنمي مگالوبلاستيك در چند ماه اول زندگي با كاهش سطح فولات در سرم RBC,CSF همراه است همه بيماران يك اختلال در جذب اسيدفوليك خوراكي يا فولاتهاي احياء شده دارند.

آنها ممكن است ترشح مقادي زيادي فورميمنولگوتامات و Orotic Acid, Figlu داشته باشند اين بيماري دلالت دارد بر وجود يك سيستم انتقال ويژه براي فولات در عرض روده باريك و شبكه كروئيد كه اين سيستم حاصل توسط يك تك ژن كد شده است.

حتي هنگاميكه سطح فولات خون براي تصحيح آنمي بداند از ره كافي افزايش پيدا ميكند، سطح فولات CFS پائين باقي مي ماند. جذب فولات به سلولهاي ديگر احتمالاً ناقص نيست و جذب فولات به سلولهاي محيط كشت غير طبيعي نمي باشد. اسيد فوليك خوراكي با دوز 5-40 mg روزانه و نوع غير خوراكي با دوز پايين تر مشكل خوني را تصحيح مي كند، دما سطح فولات CFS پائين باقي مي ماند.

متيل تتراهيدوفولات و اسيد فوليك خوراكي مي توانند سطح فولات CFS را به مقدار جزئي افزايش دهند. در درمان اين بيماران لازم است كه سطح فولات خون و CFS با دادن فولات كافي در محدوده ثابتي حفظ شود. دوز فولات در صورت لزوم مي تواند تا 100mg يا بيشتر در روز افزايش يابد. در صورتيكه درمان خوراكي مؤثر نباشد سيستميك تراپي با فولاتهاي احياء شده بايد صورت گيرد، كه در اين صورت ممكن است لازم باشد كه فولاتهاي احياء شده را از طريق Intrathecar و در فاصله بين تكاي طناب نخاعي و فضاي تحت عنكبوتيه ، بدهيم . در صورتيكه نتوانيم سطح فولات CFS را نرمال كنيم.

 

يافته هاي كلينيكي :

از لحاظ كلينيكي بدون علامتند، اما از لحاظ بيوشيميايي اثرات منحصر به فردي گزارش شده است. اين شرايط در دوران نوزادي باشدت زياد يا به صورت خفيف تر در سن 16 سالگي ميتواند خود را نشان دهد. علائم كلينيكي متفاوتند و عبارتند از: تأخير در تكامل كه اين يكي از شايع ترين تظاهرات كلينيكي است، اختلالات حركتي در راه رفتن، استروكهاي عود كننده ، تشنج ، تظاهرات رواني و ميكروسفالي.

در اين بيماران آنمي مگالوبلاستيك ناشايع است ، چون فولاتهاي احياء شده هنوز براي سنتز پورين و پريميدين در دسترس است.

نتايج كمبودMTHFR عبارت است از بالارفتن سطح هوموسيستئين پلاسما، هموسيستين اوريا و كاهش سطح ميتونين، چون متيل تتراهيدروفولات بعنوان يكي از سه دهنده متيل براي تبديل هوسيستين به متونين به كار ميرود . يافته هاي پاتولوژي در اين بيماري با كمبود شديد MTHFR عبارتند از : تغييرات عروقي از قبيل ترميوزنتريانها و وريدهاي مغزي ، گشادي عروق مغزي ، هيدروسفالومين داخلي ، ميكروجيريا
(آنومالي، تكاملي مغز) تغييرات پره واسكولار، دميلفيد شدن، اينفلتراسيون ماكروفاژ،گليوزيس، آستروسيتوزيس و ژنراسيون تحت حاد و طناب نخاعي. با مداخله در متيله شدن ، كمبود متيونين ممكن است سبب دميلنيد شدن شود.

تشخيص:

كمبود MTHFR ممكن است از طريق اندازه گيري فعاليت آنزيم در كبد، WBC و فيبروبلاستهاي محيط كشت تشخيص داده شود. د رفيبروبلاستها فعاليت ويژه MTHFR وابسته به مرحله سيكل رشد است و يك ارتباط قوي بين درجه كمبود آنزيم شدت علائم كلينيكي وجود دارد.

نسبت توتال فولات در فيبروبلاستها كه به صورت متيل تتراهيدروفولات است و مقدار فورماتي كه به متيونين متصل ميشود،بهترين اندكس براي شدت كلينيكي مي باشد.

پيش آگهي:

پروگنوز در اولين مرحله،كمبود شديد MTHFR ضعيف ميباشد.

درمان:

كمبود MTHFR مقاوم به درمان است. رژيم درماني شامل فوليك اسيد،متيل تتراهيدوفولات،متيونين،پيريدوكسين،كوبالامين،كارنيتين و بتائين است. بتائين تراپي بعد از تشخيص هاي قبل از تولد، بهترين نتيجه را تا اين تاريخ داشته است.چون از لحاظ تئوري در كاهش سطح هموسيستئين و تكميل سطح متيونين مؤثر است. تشخيص قبل از تولد از طريق سنجش آنزيم در آمينوسيت نمونه هاي بيوپسي ويلوي كوريونيك يا سلولهاي ويلوس كوريونيك محيط كشت امكان پذير است. فنوتيپ هتروژن گوناگون در كمبود MFTHR از طريق ژنوتيپ هتروژن متأثر ميشود.

 

كمبود گلوتامات فورمينوترانسفراز:

گلوتامات فورمينو ترانسفراز و فورمينو تتراهيدروفولات سيلكوآميناز در انتقال گروه Formimino به تتراهيدوفولات به كار برده ميشود،كه همراه ميشود با آزاد شدن Ummoniaو تشكيل 10-5 متيل تتراهيدروفولات. اين واكنش ها فقط در كبد و كليه ها بوسيله يك آنزيم اكتامريك ساده انجام ميشود .اين موضوع مشخص نيست كه كمبود گلوتامات فورمينوترانسفراز همراه با بيماري باشد، حتي تصور ميشود ترشح گلوتاميك اسيد يكيافته ثابتي است. بيست بيماردر محدوده سني 3 ماهگي تا 42 سالگي در زمان تشخيص مورد بررسي قرار گرفتند .بعضي از بيماران بدون علامت بودند و چندتاي ديگر نوتروفيلهاي هيپرسگمانته و ماكروسيتوز داشتند.فنوتيپ Severe,Mild شرح داده شده است.

بيماران با فرم شديد عقب ماندگي فيزيكي و ذهني،EEG غيرطبيعي ،ديلاتاسيون و نتريكولهاي مغزي با آتروفي كورتكس را نشان ميدهند. در فرم خفيف عقب ماندگي ذهني وجود ندارد، اما ترشح مقدار زيادي فورمينوگلوتامات وجود دارد . محدوده فعاليت ويژه كبد از 14% تا 54% حد نرمال متغير است.

اين امكان پذير نيست كه تأييد كنيم تشخيصي را كه بر اساس سلولهاي محيط كشت بدست مي ايد ،چون اين آنزيمها در محيط كشت وجود ندارند يك اختلاف نظر وجود دارد در مورد اينكه آنزيم RBC وجود دارد. بيماران ممكن است سطح فولات سرمي زياد تا نرمال داشته باشند و افزايش Figlu در خون و ادرار بعد از يك Loud هيستيدين ممكن است داشته باشند.

سطح پلاسماي آمينواسيد معمولاً نرمال است. اما افزايش هيستيدين در خون و ادرار و كاهش ميتونين خون ديده ميشود. ترشح هيدانتوئين 5 پروپيونات، محصول ثابت اكسيداسيون پيش ساز FIGIU ،4 ايميدازولون ،
5 پروپيونات و 4 آمينو،5 ايميدازول كربوكسيداميد و يك واسطه در سنتز پورين در بعضي بيماران ديده شده است. انتقال بيماري در اكثر مواقع از طريق اتوزومال مغلوب مي باشد كه در اين مقاله افراديكه تحت تأثير اين بيماري قرار گرفته اند از هر دو جنس در حاليكه والدينشان تحت نبوده اند ، گزارش شده اند.

 

كاهش عملكرد متيونين سنتستاز:

كاهش عملكرد اين آنزيم وابسته به موتاسيون هاي CBIG,CBIE است كه با هوموسيستئين اوريا و نقص بيوسنتزمتيونين مشخص شده است. اغلب بيماران در اولين ماههاي زندگي با آنمي مگالوبلاستيك پرزنته مي شوند.

توزيع مشتقاتCobalamin در سلولهاي كالچر با كاهش سطحهاي Methyl cobalamin نسبت به فيبروبلاستهاي طبيعي تغييرداده ميشود. هنگاميكه سنجش با سطح كم Thial انجام ميشود ،موتاسيون CbIE با كاهش فعاليت Methionine synthase همراه ميگردد، در صورتيكه موتاسيون CbIG در هر شرايطي با كاهش فعاليت همراه است.CbIG,CbIE كلاسهاي مكمل مجزا را نشان ميدهند.هر دو بيماري به درمان با Hydroxy cobalamin پاسخ دهند.

                         Other Megaloblastic anemia

Thiamine-Responsive anemia in DIDMOAD (Wolfram) syndrom

اين بيماري يك اتوزومال مغلوب مي باشد. مگالوبلاستيك آنمياوسيدوربلاستيك آنميا با حلقه سيدروبلاست ممكن است خودشان را نشان دهند. توتروپني و ترومبوسيتوپني هم نشان داده ميشوند. اين نوع آنمي با DI
( ديابت بافره) DM ( ديابت شيرين) و OA( آتروفي Optic) و كري ، به طور دسته جمعي همراه است.(DIDMOAD). اين نوع آنمي منجر به نقص در ترانس پورت Thiamine ميشود كه احتمالاً نقص در فعاليت Thiamine pyrophasphokinase است.

 

درمان:

اين آنمي به 100mg يتامين روزانه جواب ميدهد اما تغييرات مگالوبلاستيك پافشاري ميكند. نياز انسولين هم كاهش مي يابد.

Oratic Aciduria:

اين بيماري نادر و يك اتوزومال مغلوب با نقص در Pyrimidine synthesis مي باشد كه باعث ميشود معكوس كردن Orotic acid به Uridine انجام نگردد و در نتيجه مقدار زياد Orotic acid البته گاهي همراه با كريستال از طريق ادرار دفع گردد.

 

درمان:

اين بيماري به Uridine خوراكي ( روزانه 1-1.5g) پاسخ ميدهد.

Lesch-Nyhan syndrome

 خراب شدن ساختن پورين ها باعث Self-mutilation,Mental retardation و Choreoathetosis ميشود و اين تخريت به عدم Hypoxanthine phosphoribosy transferase منتهي ميشود. بعضي از اين بيماران آنمي مگالوبلاستيك دارند.

 

درمان:

اين آنمي مگالوبلاستيك به آدنين تراپي ( روزانه 1.5g) جواب مي دهد.

Cinical features of cobalamin & folate deficiency .

1-   شروع به سرو صدا : رنگ پريدگي ، لتارژي،Fatigability ، آنوركسيا، زبان قرمز و گلوسيت و اسهال دوره اي

 

2-   يا مداوم

3-  History: اثرات شبيه اين بيماري در خواهر،برادرهاي بيمار –مرگ يكي از آنها – نقص Vit B12 مادري و يا رژيم غذايي ضعيف مادر بايد ذكر گردد

4-  كمبود Vit B12: همه نوزادان با نشانه هاي تأخير رشد ، بي علاقگي ،ضعف ،تحريك پذيري ،مدركي از تأخير رشد عصب و از بين رفتن تكامل اساسي مخصوصاً كارهاي بزرگ موتور
(كنترل سر،نشستن ،چرخيدن) ديده ميشود.حركات Athetoid ،هيپوتوني، فقدان رفلكس هم رخ مي‏دهد.

در بچه هاي بزرگتر نشانه هاي تحت تخريب دور سوترال طناب نخاعي ممكن است رخ ميدهد. علامات معمول ، ياراتزي دست و پا و مشكل داشتن در راه رفتن و استفاده از دست مي باشد. علائم افزايش پيدا مي كنند به علت نوروپاتي پريفرال ( مخصوصاً پاراتزي و كرختي) همراه با تخريب راههاي جانبي و خلفي طناب نخاعي. فقدان حس هاي ارتعاش و و ضعيتي با يك راه رفتن Romberg ,ataxic(+) شكل نبود و از دست دادن اعصاب پريفرال و ستون خلفي هستند. يازري اسپاستيك با     رفلكسهاي زانو و پاشنه به دليل فقدان راه جانبي ممكن است اتفاق افتد اما هنگاميكه رفلكسها از دست رفتند و بابنسكي به صورت extensor  درآمد ممكن است flacid weakness  رخ مي دهد .

5-  اثرات تاخيري كمبود فولات وكوبالامين بعد از عوارض نورولوژيك يك افزايش ريسك vascalar dis  بر اثر Hyperhomo cysteinemia مي باشد.

6-   كمبود فولات مادري باعث نقص در لوله عصبي ، نارس بودن، عقب ماندگي رشد جنين و سقط آن ميشود.

7-  اشتباهات هنگام تولد همراه با عدم جذب و متابوليزه شدن كوبالامين و فولات باعث بيماريهاي نورولوژيك آنمي غير قابل توجيه يا سيتوپني ميشود. سطحهاي Homo cysteine,Methymalomic acid در اين موارد براي روشن ساختن تشخيص دقيق بايد مشخص شوند. افزايش اين سطوح يك عملكرد بافتي بدون كوبالامين يا فولات را منعكس ميكند. حتي هنگاميكه سطحهاي ويتامين پلاسما در پايين تر سطح طبيعي باشد.

 

 

DIAGNOSIS

 

سن بيماري ممكن است كه كمك كند تا از بقيه تشخيص هاي شبيه به تشخيص دقيق برسيم.( جدول 7-4)

اندازه گيريهاي تشخيص ديگر شامل:

1)   تغييرات گلبول قرمز:

     الف) هموگلوبولين اغلب كاهش پيدا ميكند شايد يك ماركر باشد.

    ب) اندكس mcv-red-cell براي سن افزايش پيدا ميكندو ممكن است كه تا A140-110 هم بالا رود .MCH نرمال

    ج) توزيع Red-cell- افزايش پيدا ميكند

    د) اسمير خون- تعداد زيادي ماكروسيت و ماكرو اوالوسيت ،آنيزوسيتوز، پريكيلوسيتوز،وجود حلقه Cabot،body,Jolly,howell, punetate basophilia,

2) شمارش W.B.C كاهش پيداميكند تا 1500-4000mm3 ،توتروفيله هيپرسگمانته ( هسته با بيش تر از 5 تكه)

3) شمارش پلاكت بطور متوسط تا 50000-180000 mm3 كاهش مي يابد.

4) مغز استخوان تظاهرات مگالوبلاستيك

   الف- سلولها بزرگند و هسته ها يك Open دارند. نقطه چين شده و تورمانند به نظر ميرسند. سيتوپلاسم نسبتاً بيشتر از هسته رسيده و اين جدايي ( هسته و سيتوپلاسم ) در سلولهاي نهايي بهتر ديده ميشود. سلولهاي ارتوكروماتيك ممكن است با هسته هاي متراكم وجود داشته باشد.

جدول 7-4: اختلالاتي در يك گرفتاري به آنمي مگالوبلاستيك را در اوايل زندگي افزايش مي دهند و زمان بروز احتمالي آنها     بيماري

 

B - ميتوزهاي مكرر و اغلب غير طبيعي، باقيمانده هاي هسته اي ، Howell-jolly bodies، سلولهاي دو و سه هسته اي و سلولهاي در حال زوال اساس رشد ديس اريتروپوئزيز هستند.

c-     متاميلوسيتها بطور غير طبيعي بزرگ و داراي هسته نعل اسبي شكل هستند.

d-     ممكن است پلي مورفهاي چند قطعه اي و مگاكاريوسيتهايي با افزايش لوبهاي هسته اي ديده شود.

5- سطح سرمي ويتامين B12 : ميزان نرمال 200-800 pg/ml

6- سطح سرمي و گلبولي فولات: ميزان نرمال آن متغير است، سطح سرمي كمتر از 3mg/ml ( حداقل) 3-5mg/ml ( متوسط) و بيشتر از 5-6 mg/ml ( نرمال) – سطح گلبولي آن 74-640 mg/ml

8-   ترشح ادراري اسيد اوروتيك : تشخيصي براي اوروتيك اسيدوري

9-   تست ساپرس دي اكسي يوريدين: تشخيص بين كمبود فولات و كوبالامين

اگر به ويتامين B12 مشكوك هستيم اقدامات زير پيگري شود:

1.    يك شرح حال از رژيم غذايي و جراحي قبلي گرفته شود.

2.  يك تست ترشحي شيلينگ ^* ادراري انجام شود. اين تست هم دسترسي به فاكتور داخلي و هم جذب
روده اي ويتامين B12 را نشان ميدهد.

3.  اگر تست شيلينگ نرمال نبود آزمايش با فاكتور داخلي مصنوعي تكرار شود. اگر جذب اتفاق افتاد مشكل مربوط به عدم وجود فاكتور داخلي است. اگر جذب اتفاق نيفتاد مربوط به سوء جذب اختصاصي ويتامين B12 در ايلئوم (Imerslund-Grasbeck) يا كمبود كوبالامين II است. وقتي به رقابت باكتريال ( سندرم قوس روده كور) مشكوك باشيم ممكن است بعد از درمان با تتراسايكلين ، تست تكرار شده و اغلب به سمت نرمال شدن ميرود.

4.  يك تشخيص دقيق برگزينيد. اسيديتي معده بعد از ترشح هيستامين ، ميزان فاكتور داخلي در شير معده و آنتي باد هاي سرمي در مقابل فاكتور داخلي و سلولهاي پاريتال و بيوپسي معده به شما در انتخاب يك تشخيص دقيق كمك ميكند.

5.  سطح سرمي هولر ترانس كوبالامين II ( كوبالامين كه باند به ترانس كوبالامين II شده ) اندازه گرفته شود. در بيماران با كمبود ويتامينB12 ، قبل از كاهش سطح سرمي ترانس كوبالامين ،  هولرترانس كوبالامين II به زير ميزان نرمال افت پيدا ميكند.

6.    در مورد بيماري ايلئوم با باريوم Study و بيوپسي از روده كوچك تحقيق شود.

7.  اختلالات متابوليسم ويتامين B12 رد شود. سطح سرمي و ادراري بيش از اندازه متيل مالونيك اسيد و هموستيسئين همانند ساير آزمونهاي آنزيمي مصنوعي در رد كردن اختلالات مربوطه به متابوليسم VIT B12 كمك مي كند. در كمبود فولات،متيل مالونيك اسيد نرمال است درحاليكه هموستيسيئين افزايش دارد.

8.    به اين نكته توجه شود كه پروتئيوري پايدار باعث سوء جذب اختصاصي Vit B12 در ايلئوم خواهد شد.

اگر به فوليك اسيد مشكوك هستيم اقدامات زير پيگيري شود:

1-  يك شرح حال كامل از مصرف دارو ( به عنوان مثال آنتي بيوتيكها- ضد تشنج ها ) و علايم گاستروانترولوژيك ( مثل سوء جذب ، شرح حال رژيم غذايي ) گرفته شود.

2-   انجام تست در مورد سوء جذب :

a)  دوزهاي خوراكي 5mg اسيد پتروئيل‏گلوتاميك ممكن است موجب افزايش‏سطح پلاسمايي‏100mg/ml دريك ساعت شود. اگرافزايشي‏درميزان سطح پلاسمايي صورت نگيردسوءجذب مادرزادي فولات پيشنهاد ميشود.

b)     اندازه گيري چربي مدفوع 24 ساعته و تست D-xylose خون ممكن است سوء جذب ژنراليزه را رد كند.

3-   يك باريوم Study از دستگاه گاسترواينستستيال فوقاني انجام و پيگيري شود.

4-   يك اندوسكوپي از قسمت فوقاني روده و بيوپسي از ژژنوم انجام شود.

5-   از سنجش آنزيمهاي مصنوعي براي تشخيص اختلالات مادرزادي متابوليسم فولات استفاده شود.

* تست شيلينگ بوسيله تجويز 0.5-2 mg ويتامين B12 راديواكتيو (PO) انجام مي پذيرد كه در طي 2h تزريق 100mg(+M)       ويتامين B12 غير راديواكتيو براي اشباع پروتئين باند كننده Vit B12 ادامه مي يابد و اجازه
مي دهد كه Vit B12 خوراكي متعاقباً جذب شده و در ادرار ترشح شود.

ادرار 24 ساعته ( وياممكن است 48h) جمع آوري ميشود. بخصوص اگر بيماري كليوي مطرح باشد. به طور نرمال 35-10% دوز تجويز شده به علت سوء جذب شديد Vit B12 ترشح ميشود. به علت كمبود فاكتور داخلي يا سوء جذب روده اي كمتر از 3% ترشح ميشود.

  كمبود ويتامين B12:

پيشگيري:

در بيماراني كه ريسك بالاي كمبود ويتامين B12 وجود دارد مثل توتال گاستروكتومي و جداسازي ايليوم ويتامين B12 به عنوان پروفيلاكسي تجويز ميشود.

درمان: در مرحله اول وقتي تشخيص …شد چندين روز ويتامين B12 با دوز 25-100mg به عنوان دوز اوليه استفاده ميشود با توجه به توانايي بدن براي ذخيره ويتامين B12 براي مدت طولاني دوز نگهدارنده مي تواند ماهيانه بصورت داخل عضلاني از 200 تا 1000mg تجويز شود اكثر بيماراني كه دچار كمبود ويتامين B12 هستند در تمام طو زندگي به درمان احتياج دارند.

بيماراني كه نقص در جذب ويتامين B12 دارند مثل ابنرماليتي هاي فاكتور داخلي يا مشكلات جذبي در ايلئوم به خوبي ويتامين B12 غير خوراكي پاسخ مي دهند و اين روش بطور كامل نقص موجود را برطرف ميكند بيماراني كه فاقد ترانس كوبالامين II هستند تنها به مقادير زيادي ويتامين B12 پاسخ ميدهند و سطح سرمي كوبالامين بايد بسار بالانگه داشته شود كه دوز 1000mg بصورت 2 تا 3 بار در هفته براي كنترل كافي مورد نياز است بيماراني كه دچار متيل مالونيك اسيد وريا هستند و نقصهايي در سنتز كوآنزيم كوبالامين دارند نيز مثل گروه قبل از دوزهاي بالا ويتامين B12 سودي برند دوز مورد نياز ويتامين B12 براي اين كودكان 1-2mg روزانه بصورت غير خوراكي ميباشد اگرچه اين درمان براي همه بيماران اين گروه سودمند نمي باشد.

درمان اين بيماران ممكن بصورت داخل رحمي امكان پذير باشد .متيل مالونيك اسيدوريا مادرزادي بوسيله
اندازه گيري متيل مالونيت درمايع امنيوتيك يا ادرار مادر تشخيص داده ميشود.

در آنمي مگالوبلاستيك ناشي از كمبود ويتامين B12 پس از تجويز رتيكولوسيت ها ظرف 3تا 4 روز شروع به افزايش كرده و بعد از 8-6 روز به حداكثر ميرسندو بعد بتدريج افت كرده‏و‏پس از 20 روز به حد نرمال‏ميرسد‏. بالا رفتن شمارش رتيك بعد از شروع درمان متناسب بادرجه آنمي است.تغيير شكل ذخيره مغز استخوان از شكل مگالوبلاستيك به نرموبلاستيك ظرف مدت 6h شروع شده و حدود 72h بعد كامل ميشود از نظر نورولوژيكي سطح هوشياري و پاسخدهي ظرف 48h بهتر شده و ممكن است سكل هاي عصبي هميشگي برجاي بگذارد و تأخير نمو ممكن است در نوزادان چندين ماه طول بكشد. براي اينكه پاسخ به درمان سريع در زمينه هماتولوژيك ظاهر شود استفاده از اسيد فوليك خوراكي لازم است اما اثري روي تظاهرات نورولوژيك نداشته و ممكن است تنها پيشرفتشان را سرعت بخشد.

كمبود فوليك اسيد

درمان موفق اين بيماران شامل:

-         تصحيح نقص فولات

-         درمان بيماري و اختلالات سبب آن

-         رژيم غذايي مناسب براي افزايش دريافت فولات

-         ارزيابي بيماران در فاصله زماني مناسب براي بررسي حالات كلينيك آنها

پاسخ ايده ال در اكثر بيماران با مقدار دوز 100-200mg فوليك اسيد در روز به وجود مي آيد.

شكلهاي آماده آن شامل يك قرص 0.3-1.0 mg و ا….1mg/ml ميباشد كه بسيار مفيد هستند. قبل از شروع فوليك اسيد بايد حتماً كمبود B12 را رد كرد.

پاسخ كلينيكي و هماتولوژيك به فوليك اسيد بسيار سريع است ظرف مدت 2-1 روز اشتها افزايش يافته و احساس خوب بودن بر ميگردد افت آهن سرم ظرف 48-24 ساعت و افزايش رتيك ظرف 4-2 روز آشكار شده و بعد از 7-4 روز به پيك خود ميرسد و بدنبال سطح Hb بعد از 6-2 هفته به حد نرمال ميرسد . لكوسيت ها و پلاكت ها همزمان با رتيكولوسيتوز افزايش مي يابد.

تغييرات مگالوبلاستيك د رمغز استخوان ظرف 48-24 ساعت كاهش مي يابد اما ميلوسيت ها ، متاميلوسيت ها شكلهاي باند ممكن است براي چندين روز باقي بماند.

فوليك اسيد معمولاً‌ براي چندين ماه تجويز ميشود تا زماني كه گروه جديدي RBC ساخته شود . فوليك اسيد د رتجويز داروهاي مهار كننده دهيدروفولات ردوكتاز مثل متوتراكسات پري تيامين براي درمان مورد استفاده قرار ميگيرد.

اغلب مواقع برطرف كردن علت كميود امكان پذير است در نتيجه ميتوان از عود پيشگيري كرد مثل رژيم مناسب در بيماري سليكات ( رژيم غذايي فاقد گلوتن) يا درمان بيماري التهابي عامل مثل ( سل يا كرون) در اين بيماران ادامه فوليك اسيد در تمام طول عمر نياز نمي باشد ولي د رموارد ديگر ممكن است فوليك اسيد براي جلوگيري از عود سفارش شود ( مثل آنمي هموليتيك مزمن در تالاسمي يا در بيماران با اختلال جذب كه به رژيم گلوتن پاسخ نمي دهند.)

بيماراني كه دچار كمبود مادرزادي دي هيدورفولات ردوكتاز هستند به تترا اسيد هيدروفوليك NS-Formyl پاسخ ميدهند نه به فوليك اسيد.

 

 

 

 

:: برچسب‌ها: آنمي مگالوبلاستيك ,